刘秀不顾冬天寒冷，断然兴兵，亲征庞萌、董宪，为了防止洛阳趁机出兵，命陈俊攻打虎牢关，臧宫攻打孟津渡，以牵制洛阳刘茂。
这次军事行动十分突然，从决定到发兵，只间隔了一天时间，刘秀亲率数千精骑，昼夜兼程，到睢阳与诸将相会。
吴汉对皇帝说道：“陛下何苦辛劳如此？只须一道旨意，臣愿统大军，灭了庞贼！”
皇帝道：“朕知道你能灭了庞萌董宪。但庞萌手下皆是汉军将士，庞萌反，将士们未必知道详情，若以尔等攻之，将士们不明就里，糊里糊涂的便从了贼。朕必要亲征，乃是使诸将知顺逆，明是非，莫为老贼所误。”
刘秀上一次回军，以祭遵和庞萌为主将收拾残局，没了皇帝坐镇，二将主次不明，各不统属，是这次反叛的一个原因。庞萌作为与祭遵地位相当的将领，驱使将士攻击祭遵，必是要诬对方谋反，否则恐怕无人跟从，两个人相攻，手下的将士其实不明白到底是谁在反叛。
若以吴汉平叛，依然存在这个问题，汉军之间相互血战，徒增内耗，即便能胜，损失太大。所以刘秀坚持要亲自出马，他一到前线，号令一出，将士们自然知道庞萌是逆贼。
果然，刘秀的大纛出现在战场，庞萌军立即开始骚动，刘秀又使人树起几面大旗，让士兵们向对面喊话道：“只诛首恶庞萌，聚此旗下者无罪。”
几乎是一瞬间，庞萌的军队便土崩瓦解，将士们纷纷倒戈，奔至大旗之下，庞萌手下校尉驱马上前，斩了庞萌之头，献到刘秀面前。
刘秀趁势进兵，大败董宪，将其赶回老巢剡县。之后建武帝立即退兵，回到邯郸，将收尾之事交给了吴汉。
从出兵到退兵，只用了二十八天。
征北大将军田况想趁着刘秀东征之时进图河北，兵马刚出太行山，刘秀就已回到邯郸，田况很果断地回军了。
而刘茂在虎牢关和孟津渡抵抗建武汉军，刚打了几仗，敌军就退了，又深沟高垒地转入了防守，刘茂不甘心地反守为攻，不能建功，只好回兵洛阳。
这次庞萌反叛事件就像水中落了一颗小石子，咚地一声，水面波动一下，立即又恢复了平静，汉军甚至没来得及趁火打劫一番。
消息传到长安，建武帝刘钰默默地叹了口气，“刘秀行事果决，洞悉人心，用最快的速度、最小的代价平定庞萌，果然是大魔导师。”
此时已经是新年，建世五年一开始，益州传来消息，一喜一忧。
喜讯是位于大西南的牂柯郡举郡归降，重回大汉怀抱。
牂柯郡大致在后世的云南和贵州部分地区，汉武帝开西南夷时纳入版图。公孙述在蜀郡称帝，牂柯郡功曹谢暹与当地龙氏、傅氏、尹氏、董氏等豪族保境以拒蜀兵，依靠地势天险，保境自立。待到马援定蜀，谢暹见汉军军纪严明，马援治理有方，便主动表示归附。马援便以谢暹为太守，仍要他维护郡治。
同时还有一个坏消息，公孙述封的邛谷王任贵和笮人首领野金联兵反叛，马援已派孙易率军前去镇压。
皇帝知道马援有爱国情怀，素以为国开边拓地为已任，担心他陷入西南夷的泥潭，一时半会抽不出身，影响到东进大计，便派使者入蜀，随身带去了